Jos Quattrocentolle oli ominaista joukko taiteellisia keskuksia, joiden kärjessä oli firenzeläinen "iso työpaja", niin ensi vuosisadalla Roomasta tuli pääkeskus. Samaan aikaan on kehittymässä toinen taiteen keskus, josta tulee tulevaisuudessa erittäin vaikutusvaltainen: Venetsia.
Mutta Cinquecenton ensimmäisten 20 vuoden aikana Firenze oli edelleen taiteen pääkaupunki. Siellä työskenteli Raphael, joka tuli tutkimaan Leonardon, Michelangelon ja Fra Bartolommeon töitä sekä ymmärtämään anatomian hienovaraisuutta, valotekniikkaa ja sentimentaalista ilmaisua. Firenzessä oleskelunsa aikana hän maalasi lukuisia Madonnoja, mukaan lukien kauniin puutarhurin, joka oli täynnä arkuus. Paavi Julius II kutsui hänet Roomaan vuonna 1508, ja hän sai käskyn maalata Vatikaanin palatsin henkilökohtaiset paavin huoneet, jotka olivat hänen intensiivisen työnsä Pyhän istuimen palveluksessa alku.
Näiden teosten lisäksi, joiden toteuttamiseksi hän perustaa oman työpajansa, taiteilija harjoittaa maalausta, erityisesti kirjoittamalla Lorenzo Medicin teettämän Pyhän Mikaelin lahjaksi Francis I: lle. Tänään tämä maalaus on osa Louvren kokoelmasta sekä toinen - pieni - St. Michael ja St. George, luultavasti Montefeltren herttua varten.
Raphaelin siveltimet kuuluvat lisäksi useaan silmiinpistävän tosi muotokuvaan, esimerkiksi Baldassare Castiglionen muotokuvaan. Kolmen vuosisadan ajan Raphaelin työ oli erittäin suosittu, myös Ranskassa. Legendan luomista hänen nimensä ympärille helpotti osittain mestarin äkillinen kuolema kolmekymmentäseitsemän vuoden iässä.
